關(guān)于真實(shí)世界證據(jù)如何用于藥物研發(fā)在業(yè)內(nèi)探討已久，5月29日，CDE官網(wǎng)公開(kāi)就《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮》（下稱《征求意見(jiàn)稿》）征求意見(jiàn)，時(shí)限為自發(fā)布之日起3個(gè)月。

 

　　對(duì)于放開(kāi)真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的原因，CDE在《起草說(shuō)明》中指出，藥物研發(fā)過(guò)程中，對(duì)于某些缺乏有效治療措施的罕見(jiàn)病和危及生命的重大疾病等情形，常規(guī)的臨床試驗(yàn)可能難以實(shí)施，或需高昂的時(shí)間成本，或存在倫理問(wèn)題。因此，利用真實(shí)世界證據(jù)用以評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性成為可能的一種策略和路徑。

 

　　不過(guò)，CDE在《起草說(shuō)明》中也強(qiáng)調(diào)，真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)并不意味著與隨機(jī)等質(zhì)量控制措施互斥，選擇何種研究設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合特定研發(fā)目的。

 

　　由于真實(shí)世界證據(jù)的主要作用是與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)提供的證據(jù)互為補(bǔ)充，綜合形成完整而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)鏈，提高藥物研發(fā)的科學(xué)性和效率，而非替代之。因此，需要根據(jù)藥物研發(fā)的現(xiàn)實(shí)情況明確真實(shí)世界證據(jù)的適用范圍，并能夠隨現(xiàn)實(shí)情況變化進(jìn)行調(diào)整。CDE就在《征求意見(jiàn)稿》中列舉了真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的6種情形。

 

　　情形一：罕見(jiàn)病治療藥物

 

　　罕見(jiàn)病治療藥物臨床試驗(yàn)除病例稀少、招募困難外，最大的挑戰(zhàn)是對(duì)照的選擇，因?yàn)楹币?jiàn)病通常沒(méi)有或很少有可選治療。因此，以自然疾病隊(duì)列形成的真實(shí)世界數(shù)據(jù)就可以作為外部對(duì)照。

 

　　情形二：修訂適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥范圍

 

　　對(duì)于已經(jīng)上市的藥物的擴(kuò)大適應(yīng)癥，通常情況下采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）支持?jǐn)U大適應(yīng)癥，但當(dāng)RCT不可行或生成的證據(jù)非最優(yōu)時(shí)，實(shí)用臨床試驗(yàn)（PCT）則是一個(gè)很好的選擇。在兒童用藥領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐中常有超說(shuō)明書(shū)用藥的情況，利用真實(shí)世界證據(jù)支持適應(yīng)癥人群的擴(kuò)大也是藥物研發(fā)的一種策略。

 

　　利用真實(shí)世界證據(jù)支持?jǐn)U大聯(lián)合用藥典型案例

 

　　血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）人源化單克隆抗體制劑貝伐珠單抗（Bevacizumab）于2015年在中國(guó)獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。而真實(shí)世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴(kuò)展為聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，其中三項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果提供了強(qiáng)有力的支持證據(jù)。這三項(xiàng)研究回顧性分析了三家醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)，均顯示在含鉑雙藥化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長(zhǎng)PFS和OS，與全球人群數(shù)據(jù)具有一致性，并且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。此外，相關(guān)真實(shí)世界研究還提供了EGFR突變和腦轉(zhuǎn)移等不同患者亞組中的療效數(shù)據(jù)，從多角度證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。

 

　　情形三：上市后藥物的再評(píng)價(jià)

 

　　這是此前業(yè)內(nèi)探討真實(shí)世界證據(jù)最常提及的應(yīng)用。基于RCT證據(jù)獲批的藥物，通常由于病例數(shù)較少、研究時(shí)間較短、試驗(yàn)對(duì)象入組條件嚴(yán)格、干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化等原因，存在安全性信息有限、療效結(jié)論外推不確定、用藥方案未必最優(yōu)、經(jīng)濟(jì)學(xué)效益缺乏等不足，需要利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)藥物在自然人群中的有效性、安全性、用藥方案，以及經(jīng)濟(jì)學(xué)效益等方面進(jìn)行更全面的評(píng)估，并不斷根據(jù)真實(shí)世界證據(jù)做出決策調(diào)整。

 

　　情形四：我國(guó)特有現(xiàn)象——中藥醫(yī)院制劑的臨床研發(fā)

 

　　針對(duì)在臨床上被廣泛長(zhǎng)期使用卻未獲批準(zhǔn)上市的中藥醫(yī)院制劑，也可以探索應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)支持研發(fā)。

 

　　《征求意見(jiàn)稿》中詳細(xì)的探討了觀察性研究與RCT研究、PCT研究相結(jié)合的兩種不同路徑（見(jiàn)圖1、圖2），均采用了回顧性觀察性研究所產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)，包括疾病的自然史、疾病在目標(biāo)人群的流行率、標(biāo)準(zhǔn)化治療的療效和有效性（Effectiveness）、以及與療效和有效性有關(guān)的關(guān)鍵協(xié)變量在目標(biāo)人群中的分布和變化等等，作為第二階段研究的基礎(chǔ)。

 

　　圖1 中藥醫(yī)院制劑研發(fā)的路徑策略之一

 

　　  圖2中藥醫(yī)院制劑研發(fā)的路徑策略之二

 

　　對(duì)于此類藥物的臨床研發(fā)，若能將真實(shí)世界研究與隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)相結(jié)合，將為中藥醫(yī)院制劑探索出科學(xué)可行的臨床研發(fā)路徑和監(jiān)管決策依據(jù)。

 

　　情形五：指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)

 

　　不僅包括情形四中的采用了回顧性觀察性研究所產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)，為下一階段的研究設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。更為普遍的還有，真實(shí)世界證據(jù)可為入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量估計(jì)的參數(shù)、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據(jù)。

 

　　情形六：精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群

 

　　通過(guò)對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的詳盡分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而得到真實(shí)世界證據(jù)以支持更精準(zhǔn)的目標(biāo)人群定位。這對(duì)于靶向治療藥物的臨床前和早期臨床研究，生物標(biāo)記物的識(shí)別甚為關(guān)鍵。利用人群隊(duì)列中的組學(xué)數(shù)據(jù)、公共基因庫(kù)信息，以及相關(guān)的臨床資料等真實(shí)世界數(shù)據(jù)，通過(guò)多種機(jī)器學(xué)習(xí)類的目標(biāo)靶向分析技術(shù)得到真實(shí)世界證據(jù)，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。