新藥研發(fā)是醫(yī)藥科技成果轉化為生產力的必經途徑，是醫(yī)藥產業(yè)服務民生的最終出口，也是醫(yī)藥企業(yè)參與產業(yè)科技創(chuàng)新的目標和導向。中藥創(chuàng)新產品是中醫(yī)藥理論突破和臨床實踐經驗升華的最終產物；也是中藥產業(yè)發(fā)展的——“源頭活水”。研發(fā)什么樣的中藥新藥？如何選題？如何保證有臨床價值的中藥新藥能獲批上市？中藥新藥審評注冊的理念、方法、質量與進度不僅與人民群眾的用藥安全與健康福祉息息相關，還有保障藥品可及性、引導醫(yī)藥市場良性競爭的作用，直接影響著中藥產業(yè)健康發(fā)展。

本文通過總結過往幾年國家藥監(jiān)部門批準上市的中藥新藥，透視分析我國中藥新藥注冊監(jiān)管理念變化及趨勢，為中藥新藥研發(fā)立項及投資提供參考。

（一）中藥新藥申報及審批結果

中藥新藥申請方面，國家藥監(jiān)局藥品審評中心受理的中藥NDA申請2015年共20件，受722事件影響，2016年0件，2017年1件，2018年均8件。

獲批中藥新藥方面，2015-2019年獲批上市中藥新藥共14件，其中2015年7件，2016年審批通過2件，2017年1件，2018年2件，2019年2件。本文對2016年以來獲批的中藥新藥進行總結分析。

（二）近年來獲批中藥新藥

1.    金花清感顆粒

2016年9月，聚協(xié)昌(北京)藥業(yè)的金花清感顆粒獲批。金花清感顆粒由金銀花、浙貝母、黃芩、牛蒡子、青蒿等組成，功能主治：疏風宣肺，清熱解毒；用于外感時邪引起的發(fā)熱，惡寒輕或不惡寒，咽紅咽痛，鼻塞流涕，口渴，咳嗽或咳而有痰等，舌質紅，苔薄黃，脈數；適用于各類流感包括甲型H1N1流感所引起上述癥候者。2009年為應對甲型H1N1流感，國內中醫(yī)專家聯合組成北京攻關課題組，對有效中藥進行篩選與評價，得到了有效組方——金花清感方，該方在漢朝張仲景《傷寒論》麻杏石甘湯和清朝吳鞠通所著《溫病條辨》銀翹散兩個古代經典名方基礎上加減而來。隨后開展的金花清感方治療新型甲型H1N1流感的臨床研究，采用規(guī)范、嚴格的現代循證醫(yī)學研究方法，前瞻性、非設盲、隨機、對照試驗（臨床試驗國家登記號：NCT00935194），結果顯示，中藥湯劑（金花清感方）可以顯著降低甲流發(fā)熱持續(xù)時間，其效果與達菲相仿或有更加優(yōu)效趨勢。相關文章于2011年發(fā)表在國際內科學領域“第一刊”《內科年鑒》。在北京市政府的大力支持下，北京醫(yī)藥界對金花清感方開展了聯合開發(fā)。金花清感顆粒最終于2016年獲批準上市，以新藥的形式固化了2009年中藥抗甲型H1N1成流感基礎與臨床評價的成果。《2016年度藥品審評報告》認為：金花清感顆粒“將發(fā)揮傳統(tǒng)中藥在突發(fā)衛(wèi)生事件和重大公共衛(wèi)生事件中的積極作用”。上市后，金花清感顆粒迅速獲得有關方面的認可，先后獲得《國家衛(wèi)計委發(fā)布流感診療方案 （2018年版）》等推薦；也連續(xù)入圍《中藥大品種科技競爭力報告》（2018版、2019版）。此次新冠肺炎疫情，國家衛(wèi)健委與國家中醫(yī)藥管理局聯合發(fā)布了《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》從第四版以來歷版方案，均推薦金花清感顆粒應用于新冠肺炎患者醫(yī)學觀察期。

2.    九味黃連解毒軟膏

2016年9月，成都圣康藥業(yè)有限公司的九味黃連解毒軟膏（注冊名為克疣毒軟膏）獲批。該藥功能主治為：清熱解毒，燥濕祛疣，用于外生殖器及肛周部位尖銳濕疣的局部治療。據介紹該藥源于中醫(yī)土方，從2002年開始了與成都中醫(yī)藥大學專家合作藥品研發(fā)，2006年，藥品正式進入新藥證書申報環(huán)節(jié)。四川省是MAH試點省份，以解決該單位暫時無力籌辦藥品生產設施的困局，該藥獲批時只有新藥證書，沒有生產批件。截止目前，該產品仍未上市。

3.    丹龍口服液

2017年8月，CFDA正式批準浙江康德藥業(yè)集團有限公司（下稱康德藥業(yè)）提交的丹龍口服液上市許可持有人申請。丹龍口服液是由丹參、黃芩、麻黃、白芍、地龍、防風、浙貝母、甘草、半夏組成，此前作為江蘇省人民醫(yī)院的院內制劑，已經在臨床使用多年。該藥在宣降肺氣、止咳平喘的對癥治療基礎上更注重清痰、化瘀、祛邪，兼顧了痰、瘀、邪等哮喘發(fā)作的病理基礎和誘發(fā)因素，以其為代表的“化瘀平喘、清熱化痰”治法較全面的考慮了哮喘急性發(fā)作的各個環(huán)節(jié)，故其平喘、止咳療效更為突出。目前，中國哮喘患者達3000萬，慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 有約１億患者，二者都是常見的復雜氣道炎癥性疾病，目前專門用于治療此類疾病的中成藥很少，有明確循證醫(yī)學證據的中成藥更顯匱乏。

4.    關黃母顆粒

 2018年2月2日，通化萬通藥業(yè)股份有限公司接到國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)的“關黃母顆粒”（更舒顆粒）新藥證書。該產品由熟地黃、龜甲膠、黃柏、知母、白芍5味中藥組方而成，具有調肝益腎，滋陰降火的功效，主治更年期綜合征（絕經前后諸證）中醫(yī)辯證屬肝腎陰虛證，癥見烘熱面赤，頭暈耳鳴，腰膝酸軟或足跟痛，少寐多夢，急躁易怒，陰部干澀或皮膚瘙癢等癥。關黃母顆粒原名更舒顆粒，是由中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心開發(fā)研制的中藥六類新藥，2007年技術轉讓通化萬通接續(xù)開發(fā)研制，歷經十余年而終成正果。與已上市的中藥相比，該藥品在改良Kupperman量表評分的改善等有效性方面有一定臨床優(yōu)勢，為更年期綜合征女性患者的臨床治療提供了一種更為安全有效的治療選擇。

5.    金蓉顆粒

2018年12月28日，廣州奇績醫(yī)藥科技有限公司的金蓉顆粒獲批上市。該藥處方由淫羊藿、肉蓯蓉、郁金、丹參等多種藥味組成，功能主治為補腎活血，化痰散結，調攝沖任，用于乳腺增生癥痰瘀互結、沖任失調證，癥見乳房疼痛、觸痛，胸脅脹痛，善郁易怒，失眠多夢，神疲乏力，腰膝酸軟，舌淡紅或青紫或舌邊尖有瘀斑，苔白，脈弦細或滑。該藥是源自廣東省中醫(yī)院乳腺科林毅教授多年經驗方，在廣州中醫(yī)院應用多年的醫(yī)療機構中藥制劑消癖口服液基礎上，創(chuàng)新研制而成的中藥新藥。金蓉顆粒為乳腺增生病患者提供了一種新的中醫(yī)證型的安全有效治療手段，對于滿足患者需求和解決臨床可及性具有積極意義。該藥系第一個由研發(fā)機構作為持有人進行委托生產的中藥品種。

6.    芍麻止痙顆粒

2019年12月25日，天士力兒科新藥芍麻止痙顆粒(曾用名：止動顆粒)收到國家藥監(jiān)局核準簽發(fā)的藥品注冊批件。芍麻止痙顆粒由白芍、天麻、蒺藜、鉤藤、靈芝等11味中藥組成，具有平抑肝陽、息風止痙、清火豁痰的功效，用于中醫(yī)辨證屬肝亢風動、痰火內擾所致的抽動-穢語綜合征（Tourette綜合征），癥見面部、頭頸、四肢或軀干部位肌肉不自主的抽動伴有喉部的異常發(fā)聲、煩躁易怒、口干舌紅、睡眠不安等癥。該產品于2018年1月進入藥品審評中心審評序列，2018年9月被成功納入優(yōu)先審評，理由為具有明顯治療優(yōu)勢創(chuàng)新藥、兒童用藥品�？梢钥吹剑瑑�(yōu)先審評大大的加快了其獲批上市的速度。

抽動障礙癥是目前兒童精神科和兒科的一種較為常見的疾病，目前治療該病主要采用包括藥物治療、心理治療、飲食調整和環(huán)境治療等為主的綜合治療，藥物治療是整個治療的核心，也是綜合治療的成功基礎。目前臨床主流為氟哌啶醇、泰必利、哌咪清、硝基安定等精神神經類藥物，但往往副作用較為顯著。臨床研究顯示，芍麻止痙顆粒療效上與泰必利相當，副作用更小，這無疑會讓其具有一定市場競爭優(yōu)勢。而對天士力而言，這不僅是一次重大的產品創(chuàng)新，也帶來其治療領域上的突破，進入兒童用藥市場，有可能為其來帶新的業(yè)績增長點。

7.    小兒荊杏止咳顆粒

2019年12月27日，方盛制藥發(fā)布公告稱，公司自主研發(fā)的一款名為“小兒荊杏止咳顆粒”的兒科新藥，日前已獲國家藥品監(jiān)督管理局批準，取得藥品注冊批件。小兒荊杏止咳顆粒由荊芥、炙麻黃、矮地茶、苦杏仁、甘草等組成，主要用于治療小兒外感風寒化熱輕度急性支氣管炎引起的咳嗽，咯痰，痰黃、咽部紅腫、發(fā)熱等癥，其處方來源于湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院全國知名兒科專家歐正武教授治療小兒外感咳嗽經驗方。該藥2013年3月申報生產，時隔6年半才獲批，而從最初立項算起到正式獲得藥品注冊批件歷時逾十年。

小兒支氣管炎是兒科常見多發(fā)病，市場容量大，依據2019年重點城市公立醫(yī)院中成藥兒科用藥亞類格局占比數據顯示兒科止咳祛痰用藥占比26.52%，僅次于兒科感冒用藥。近年來，兒科止咳用藥中成藥市場發(fā)展較為穩(wěn)定，中成藥療效確切，毒副作用小，不易產生耐受性等特點，逐漸受到市場青睞，兒科止咳中成藥市場發(fā)展前景較好。方盛制藥兒科藥涵蓋小兒補充營養(yǎng)劑用藥、兒科厭食癥用藥，此次小兒荊杏止咳顆粒獲批上市，將進一步豐富兒科用藥系列產品線，有助于綜合競爭力的提升，未來推向市場將有望成為企業(yè)新的利潤增長點。

（三）總結與啟示

1、面向現實的臨床需求

雖然目前已經存在九千多個中藥品種，近六萬個中藥批準文號，市場上并不缺中藥品種，甚至存在不少臨床價值低下的中成藥。然而，面向目前尚未充分滿足的、因生活方式改變或伴隨新的治療手段而新產生大量的臨床需求，應用中醫(yī)藥的理念、策略、方法，尤其是通過創(chuàng)新的中藥，可以更好的（或替代）滿足這些臨床需求，不僅具有非常重要的現實意義，更加具有顯著的產業(yè)導向意義。近年獲批的幾種中藥都較好的體現了這一點，如芍麻止痙顆粒、丹龍口服液都是針對明顯尚未得到較好滿足的臨床需求，這些領域尚無臨床優(yōu)勢特別突出的藥物，這些中藥新藥獲批，可有效的滿足臨床需求，而對于企業(yè)而言，此類產品也具有較低的市場推廣成本和臨床認可度，可以較快的產生效益，具有顯著的市場價值。從現實臨床需求出發(fā)，尋求中醫(yī)藥的有效方藥解決方案，這正是中藥新藥研發(fā)的起點。

2、源于豐富的臨床實踐經驗

通過近年獲批的中藥新藥可以清晰的看出，獲批的這幾種藥物基本都具備非常豐富的臨床實踐，如金蓉顆粒和丹龍口服液均源自應用多年的醫(yī)療機構中藥制劑，另外幾個產品也是源自中醫(yī)名家多年的臨床驗方。豐富的臨床實踐經驗，為產品的臨床研究提供了相對清晰的目標和預期，自然相對更容易獲得預期較好的臨床試驗結果，成為產品能夠順利通關的重要保障。

2019年10月中共中央、國務院發(fā)布《關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》對于中醫(yī)藥傳承發(fā)展及中藥創(chuàng)新及產業(yè)發(fā)展提出了新的要求，已經正式實施新版《藥品管理法》也對于中藥注冊管理提出了新的要求；2019年底，《藥品注冊管理辦法》征求意見稿發(fā)布，提出了藥品注冊管理的基本要求，并明確將以符合中藥特點對中藥注冊管理另文要求。2020年1月7日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關于真實世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）的通告》，是國內首個關于真實世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導文件。長期以來，如何證明中醫(yī)藥的有效性，是制約中藥臨床價值評價的核心難題，而“真實世界研究”較為契合中醫(yī)個性化診療和整體療效評價特點，不僅可用于上市后中藥再評價，也有利于助推中藥新藥臨床審批上市。隨著未來新版《藥品注冊管理辦法》等法規(guī)和針對中藥人用經驗整理和總結的技術要求進一步明晰，中醫(yī)臨床實踐總結將在中藥新藥注冊審評中作用日益顯現�？梢灶A見，擁有豐富臨床實踐應用的方藥，尤其是已經具有相對固定物質基礎的醫(yī)療機構中藥制劑，在開發(fā)成為中藥新藥時，可有效的降低研發(fā)成本、控制研發(fā)風險、縮短研發(fā)周期，成為中藥新藥研發(fā)的高效率通道。

3、立足中醫(yī)理論的支撐

當前，中醫(yī)藥面臨著傳承不足、創(chuàng)新不夠的局面，嚴重制約著中醫(yī)藥的發(fā)展。從全部中藥上市新藥可以發(fā)現，2014年至今沒有新的中藥注射劑獲批，2016年至今沒有單方中藥新藥獲批。從劑型上看，2016年以來獲批的7種中藥新藥，5種為顆粒劑，1種為口服液，1種為外用膏劑，均為相對傳統(tǒng)、生產工藝較為簡單的劑型。2016年以來，獲批的中藥均具有清晰的中醫(yī)理論的支撐，即使適應癥為相對具體的西醫(yī)疾病，同樣在用藥人群、疾病分型、診療理念上突出中醫(yī)藥特點，甚至是在原有中醫(yī)診療理念上有所創(chuàng)新的組方，可謂是“中”字當頭。隨著中藥新藥數量的大幅下降，中藥的中醫(yī)藥特色要求也進一步突出，符合中醫(yī)理論框架認知，成為中藥新藥的必然要求。

于此相對應的，將源自動物、植物，采用現代技術方法開發(fā)的天然藥物，納入化學藥物管理框架，或許將成為另一種可能出路。長期以來，我國將中藥、天然藥物一起注冊管理，中藥是指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導下使用的藥用物質及其制劑；天然藥物是指在現代醫(yī)藥理論指導下使用的天然藥用物質及其制劑。從這一定義可以看出，二者有著相似的物質基礎和作用模式，但由于指導理論不同，導致其用藥方式、理念顯著不同。然而既然二者作為同一類藥物管理，那就必然要基于二者之間的共同特點，尋求最大公約數，采用一致或相似的管理方式。這也就導致難以對二者之間做清晰的切割，難免有顧此失彼、此消彼長的可能性。目前看來，天然藥物大多是從源自天然的小分子物質，化學藥則是通過化學合成得到的小分子物質藥物，從研發(fā)實質上二者并無本質區(qū)別，天然藥物參照化學藥物注冊管理或許更為合理。

4、制度創(chuàng)新對中藥新藥的支持

雖然中藥創(chuàng)新在技術層面依然步履維艱，但在制度層面已經為中藥產業(yè)開啟新時代產學研合作的創(chuàng)新道路鋪平了政策基石。

MAH制度的初衷是為鼓勵創(chuàng)新、整合產能，近年來獲批的多個中藥新藥品種已經受惠于此前開展MAH制度試點。例如2016年，成都圣康藥業(yè)的九味黃連解毒軟膏是我國第一個以MAH取得中藥新藥證書；2017年，浙江康德藥業(yè)集團股份有限公司的丹龍口服液是我國第一個以MAH上市的中藥新藥；2018年獲批的金蓉顆粒，這是第一個由研發(fā)機構作為持有人進行委托生產的中藥品種。隨著新版《藥品管理法》的實施，在MAH制度全面實施的推動下，科研機構將有機會真正分享到其科研成果帶來的直接經濟利益，而不必淪落到只能賣出新藥批件的尷尬境地。

5、兒童用藥成為突破口

目前，兒童用藥市場規(guī)模僅占醫(yī)藥行業(yè)的5%，而兒童占全國人數約16.6%，兒童用藥市場遠未飽和�！�2016 年兒童用藥安全調查報告白皮書》顯示，我國兒童專用藥僅60多種，藥品數量占比約為 1.7%； 全國6000多家藥企中專門從事兒童用藥生產的僅 10 余家。2013年我國兒童用藥市場規(guī)模突破千億，2018年正式突破了1500億元，截止目前，我國兒童藥市場依然是一個相對競爭不充分的市場，市場潛力巨大。然而由于兒科用藥產品的臨床研究限制條件眾多，兒童用藥安全性要求較高，兒童專用藥開發(fā)難度大，近年來新上市的產品并不多。為了鼓勵兒童用藥產品的研發(fā)，國家有關部門都給予極大的政策支持，藥監(jiān)部門也致力于從加快兒童藥的審評審批，2019年獲批的兩個兒科新藥都是中藥。

（四）問題分析

1.    中藥新藥面臨“轉型”陣痛

2015年食藥監(jiān)總局發(fā)布了文件嚴查新藥臨床數據造假，重壓之下一千多個新藥申報撤回，業(yè)界稱為“722”慘案，當年新藥申報直接大幅下降。在隨后的幾年里，當時撤回的化學藥、生物藥，很多整理了臨床實驗數據后重新申報，而中藥卻很少再次申報，甚至兩年里僅有1個中藥NDA申請。2018年以來，中藥新藥申請逐步恢復中。除了臨床數據核查核驗之外，影響中藥新藥申報更重要的原因是藥品審評理念轉變對中藥的沖擊更為顯著。

近幾年來，我國中藥新藥的審評審批理念實質上出現了一個明顯的轉向，即由過去更加傾向于先進技術方法在中藥領域的應用，甚至以技術方法先進性來衡量藥物的價值；逐步轉向了以臨床需求為核心，在中醫(yī)臨床實踐和傳統(tǒng)理論認知基礎上，尊重中醫(yī)藥規(guī)律和特點應用技術創(chuàng)新。這種變化固然是積極的，也是業(yè)界一直呼吁的，朝向符合中醫(yī)藥自身發(fā)展規(guī)律，但卻對現存“池子里”在研中藥品種構成了重大的挑戰(zhàn)。雖然監(jiān)管方近年來做出了諸多努力，但似乎藥監(jiān)部門對于中藥新藥的價值理念并未足夠清晰有效的傳遞到業(yè)界，抑或者說很多中藥企業(yè)并沒有真正理解或準備接受監(jiān)管部門的中藥新藥理念，大量中藥企業(yè)普遍對于中藥新藥研究開發(fā)仍處于觀望階段。當前，中藥新藥正在承受著中藥價值理念轉變帶來的轉型“陣痛”，面臨“青黃不接”尷尬局面。而這也為那些在困境中依然堅持推進中藥新藥研發(fā)，堅持臨床需求導向和中醫(yī)藥特色的企業(yè)和其新產品上市提供了難得的歷史機遇。

2.    中藥新藥研發(fā)周期過長

可以看出，近年獲批的中藥新藥大都經歷了超過十年的研發(fā)周期。這種超長的研發(fā)周期顯著制約了中藥新藥創(chuàng)制。

企業(yè)開展中藥新藥研發(fā)工作，從新藥立項，到獲批上市，再到獲得收益，周期在十幾年以上，對于當前甚至是中長期的業(yè)績都難有體現，期間的各種不確定性過大，絕大部分企業(yè)都難以下定決心；對于投資方來說，中藥新藥投資回收周期過長，受政策影響更大，相對更難深度參與。研發(fā)周期過長，不利于提升中藥新藥研發(fā)的積極性。

合理的利益分配機制是中藥新藥項目能夠順利完成、進而獲得長期收益的關鍵。從臨床優(yōu)勢組方（中醫(yī)醫(yī)師）——醫(yī)療機構中藥制劑（醫(yī)院）——研發(fā)中藥新藥（科研機構）——新藥上市（企業(yè)），是一條較為便捷、可行的中藥新藥研發(fā)路徑。目前看來這條中藥新藥的研發(fā)路徑雖然是可以走通的，但整個周期過長，且涉及利益環(huán)節(jié)較多，從而使得項目的風險分擔、利益分配都面臨較大的不確定性。

超長的中藥新藥研發(fā)周期一方面與中藥注冊監(jiān)管及技術要求日益復雜有關，更與過去二十年間我國中藥注冊技術要求不斷提升，新藥技術方向反復變化有關。曾經由于中藥新藥價值理念不清晰導致全行業(yè)方向迷失，方向拿不準自然難以堅定投入，持續(xù)努力前進。而隨著去年全國中醫(yī)藥大會，中央對于對中醫(yī)藥“傳承精華，守正創(chuàng)新”的發(fā)展方向清晰的一錘定音，隨之而來的是中藥新藥價值理念也進一步明確，并逐漸獲得行業(yè)共識，未來中藥研發(fā)周期過長的問題或將得到一定程度改觀。

中藥新藥研發(fā)經歷了一段時間的困惑和艱難的轉型，當前其發(fā)展方向和政策趨勢已經明確，實現的技術路徑也在逐步清晰，現在已經到了可以重整旗鼓、重新上路再出發(fā)的時候了。只不過再上路時，世界已經和以前不同了，過去“短平快”的中藥新產品“批量”開發(fā)模式已經一去不返了，未來的中藥新產品開發(fā)，必然是“深耕細作”，深入臨床實踐，從臨床需求出發(fā)，找出確有臨床優(yōu)勢和豐富臨床數據積累的中醫(yī)候選方藥，通過詳實、可信中醫(yī)藥特色明確的研究，證明藥品的價值，進而獲得監(jiān)管方的認可，獲得批準上市。

前方一片荊棘，但不往前走將無路可走。沒有痛徹心扉的重構，哪里來的涅槃？